Тезалом в Климовске

Тезалом

Темозоломид (Temozolomidum)

противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Капсулы 5 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы белого цвета, крышечка зеленого цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светло- коричневого цвета.

Капсулы 20 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 5, корпус капсулы белого цвета, крышечка желтого цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/свегло- коричневого цвета.

Капсулы 100 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы белого цвета, крышечка розового цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светло- коричневого цвета.

Капсулы 140 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы белого цвета, крышечка прозрачная, синего цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светл о- розового/светло-коричневого цвета.

Капсулы 180 мг:

Твердые желатиновые капсулы №1, корпус капсулы белого цвета, крышечка коричневато-красного цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светло-коричневого цвета.

Капсулы 250 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка капсулы белого цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светло- коричневого цвета.

L01AX03. Темозоломид

на 1 капсулу 5 мг

-Действующее вещество: темозоломид, субстанция-смесь 25.4 мг/г 197,00 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: темозоломид 5,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: лактоза 168,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 16,00 мг, винная кислота 7,00 мг]

-Вспомогательные вещества: стеариновая кислота 3,00 мг

-Состав твердой желатиновой капсулы(1) 5 мг (№ 3):

Корпус: титана диоксид (Е171) 0,576 мг, желатин q.s. до 28,224 мг

Крышечка: титана диоксид (Е171) 0,192 мг, желатин q.s. до 18,91968 мг, индигокармин (Е132) 0,0384 мг, краситель хинолиновый желтый (Е104) 0,04992 мг.

на 1 капсулу 20 мг

-Действующее вещество: темозоломид, субстанция-смесь 507,6 мг/г 39,40 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: темозоломид 20,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: лактоза 14,60 мг, кремния диоксид коллоидный 0,20 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 3,20 мг, винная кислота 1,40 мг]

-Вспомогательные вещества: стеариновая кислота 0,60 мг

-Состав твердой желатиновой капсулы(1) 20 мг (№ 5):

Корпус: титана диоксид (Е171) 0,336 мг, желатин q.s. до 16,464 мг

Крышечка: титана диоксид (Е171) 0,224 мг, желатин q.s. до 10,948 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,028 мг.

на 1 капсулу 100 мг

-Действующее вещество: темозоломид, субстанция-смесь 507,6 мг/г 197,00 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: темозоломид 100,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: лактоза 73,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 16,00 мг, винная кислота 7,00 мг]

-Вспомогательные вещества: стеариновая кислота 3,00 мг

-Состав твердой желатиновой капсулы(1) 100 мг (№ 3);

Корпус: титана диоксид (Е171) 0,576 мг, желатин q.s. до 28,224 мг

Крышечка: титана диоксид (Е171) 0,576 мг, желатин q.s. до 18,60672 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,01728 мг.

на 1 капсулу 140 мг

-Действующее вещество: темозоломид, субстанция-смесь 507,6 мг/г 275,80 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: темозоломид 140,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: лактоза 102,20 мг, кремния диоксид коллоидный 1,40 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 22,40 мг, винная кислота 9,80 мг]

-Вспомогательные вещества: стеариновая кислота 4,20 мг

-Состав твердой желатиновой капсулы(1) 140 мг (№ 1):

Корпус: титана диоксид (Е171) 0,912 мг, желатин q.s. до 44,688 мг

Крышечка: титана диоксид (Е171) 0,304 мг, желатин q.s. до 30,05648 мг, индигокармин (Е132) 0,03952 мг.

на 1 капсулу 180 мг

-Действующее вещество: темозоломид, субстанция-смесь 507,6 мг/г 354,60 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: темозоломид 180,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: лактоза 131,40 мг, кремния диоксид коллоидный 1,80 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 28,80 мг, винная кислота 12,60 мг]

-Вспомогательные вещества: стеариновая кислота 5,40 мг

-Состав твердой желатиновой капсулы(1) 180 мг (№ 1):

Корпус: титана диоксид (Е171) 0,912 мг, желатин q.s. до 44,688 мг

Крышечка: титана диоксид (Е171) 0,2432 мг, желатин q.s. до 29,58832 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,2432 мг, краситель железа оксид красный (Е172)

0,32528 мг.

на 1 капсулу 250 мг

-Действующее вещество: темозоломид, субстанция-смесь 507,6 мг/г 492,50 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: темозоломид 250,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: лактоза 182,50 мг, кремния диоксид коллоидный 2,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 40,00 мг, винная кислота 17,50 мг]

-Вспомогательные вещества: стеариновая кислота 7,50 мг

-Состав твердой желатиновой капсулы(1) 250 мг (№ 0):

Корпус: титана диоксид (Е171) 1,152 мг, желатин q.s. до 56,448 мг Крышечка: титана диоксид (Е171) 0,768 мг, желатин q.s. до 37,632 мг.

(1) "Капсужель", Бельгия.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;

злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

-Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);

-выраженная миелосупрессия;

-беременность;

-период грудного вскармливания;

-детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

-Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет);

-тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность;

-редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Препарат Тезалом противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Тезалом.

Неизвестно, проникает ли препарат Тезалом в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом Тезалом.

Препарат Тезалом принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приёма пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет).

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Тезалом применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии. Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов - не ниже 1500/мкл (1,5x10(9)/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100х10(9)/л), критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Тезалом во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Тезалом при комбинированном лечении с лучевой терапией

+--------------------------------------------------------------------------------+
¦Критерий токсичности  ¦Перерыв в приеме препарата Тезалом*  ¦Прекращение приема ¦
¦                      ¦                                     ¦препарата Тезалом  ¦
+----------------------+-------------------------------------+-------------------¦
¦Абсолютное количество ¦>/= 500/мкл (> 0,5 х 10(9)/л),       ¦< 500/мкл (<       ¦
¦нейтрофилов           ¦но < 1500/мкл (< 1,5x10(9)/л)        ¦0,5x10(9)/л)       ¦
+----------------------+-------------------------------------+-------------------¦
¦Количество тромбоцитов¦>/= 10000/мкл (> 10x10(9)/л),        ¦< 10000/мкл (<     ¦
¦                      ¦но < 100000/мкл (< 100x10(9)/л)      ¦10х10(9)/л)        ¦
+----------------------+-------------------------------------+-------------------¦
¦СТС                   ¦Степень 2                            ¦Степень 3 или 4    ¦
¦(негематологическая   ¦                                     ¦                   ¦
¦токсичность, за       ¦                                     ¦                   ¦
¦исключением алопеции, ¦                                     ¦                   ¦
¦тошноты и рвоты)      ¦                                     ¦                   ¦
+--------------------------------------------------------------------------------+

* Возобновление приема препарата Тезалом возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5x10(9)/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100x10(9)/л), критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: препарат Тезалом назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневиым перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Тезалом может быть увеличена до 200 мг/м2 в день при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5x10(9)/л), а количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100x10(9)/л). Если в цикле 2 доза препаратаx10(9)/л Тезалом не была увеличена, её не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, то в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Тезалом осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Тезалом) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата Тезалом следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозирования препарата Тезалом при адъювантной терапии

+-------------------------------------------------------------------+
¦Ступень ¦Доза          ¦Примечание                                 ¦
¦        ¦(мг/м2/день)  ¦                                           ¦
+--------+--------------+-------------------------------------------¦
¦- 1     ¦100           ¦Уменьшение дозы с учетом предшествующей    ¦
¦        ¦              ¦токсичности (см.таблицу 3)                 ¦
+--------+--------------+-------------------------------------------¦
¦0       ¦150           ¦Доза во время цикла 1                      ¦
+--------+--------------+-------------------------------------------¦
¦1       ¦200           ¦Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии   ¦
¦        ¦              ¦токсичности)                               ¦
+-------------------------------------------------------------------+

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Тезалом при адъювантной терапии

+----------------------------------------------------------------------+
¦                           ¦Уменьшение дозы         ¦Прекращение      ¦
¦Критерий токсичности       ¦препарата Тезалом на    ¦приема препарата ¦
¦                           ¦1 ступень (см.таблицу 2)¦Тезалом          ¦
+---------------------------+------------------------+-----------------¦
¦Абсолютное количество      ¦< 1000/мкл (<1,0x10(9)л)¦*                ¦
¦нейтрофилов                ¦                        ¦                 ¦
+---------------------------+------------------------+-----------------¦
¦Количество тромбоцитов     ¦<50000/мкл (<50x10(9)/л)¦*                ¦
+---------------------------+------------------------+-----------------¦
¦СТС (негематологическая    ¦Степень 3               ¦Степень 4*       ¦
¦токсичность, за исключением¦                        ¦                 ¦
¦алопеции, тошноты и рвоты) ¦                        ¦                 ¦
+----------------------------------------------------------------------+

*Препарат Тезалом следует отменить, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет)

Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Тезалом назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23-х дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день, во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5x10(9)/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100x10(9)/л).

Особые группы пациентов

- Дети

Препарат Тезалом у детей 3-х лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения темозоломида у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении темозоломида у детей младше 3-х лет отсутствуют.

- Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Тезалом у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд- Пью) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, установлено, что клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Рекомендации по модификации дозы препарата Тезалом при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

У пациентов, получающих препарат Тезалом, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как: карбамазепин. фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Тезалом и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.

Начинать лечение препаратом Тезалом можно только при абсолютном количестве нейтрофилов > 1500/мкл (> 1,5x10(9)/л) и тромбоцитов > 100000/мкл (> 100x10(9)/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня и далее - еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5x10(9)/л), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100x10(9)/л). При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0x10(9)/л) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50x10(9)/л) в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Тезалом следует прекратить.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Тезалом, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (больше или равно 10 % случаев), часто (от больше или равно 1 % до <10 %), нечасто (от больше или равно 0,1 % до < 1 %), редко (от больше или равно 0,01 % до < 0,1 %) и очень редко (< 0,01 %).

Впервые выявленная мулыпиформная глиобластома (взрослые пациенты) Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям:

часто: кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоци гопения;

нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: отеки, в том числе ног, кровоизлияния;

нечасто: ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг.

Со стороны органов дыхания: часто: кашель, одышка;

нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.

Со стороны эндокринной системы: нечасто: синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны колеи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез: очень часто: алопеция, сыпь;

часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица;

нечасто: реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль;

часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезия, сонливость, расстройство речи, тремор;

нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение

походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, периферическая нейропатия, паросмия, жажда.

Со стороны опорно-двигателыюго аппарата: часто: артралгия, мышечная слабость;

нечасто: боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения: часто: нечеткость зрения;

нечасто: боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения.

Со стороны мочеполовой системы:

часто: частое мочеиспускание, недержание мочи;

нечасто: импотенция.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто: ухудшение слуха;

нечасто: боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота;

часто: повышение активности аланинаминогрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, нарушение вкуса; нечасто: гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы. аспартатаминогрансферазы, ферментов печени.

Со стороны организма в целом: очень часто: повышенная утомляемость;

часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто: "приливы" жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям:

часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция;

нечасто: herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто: лимфопения, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто: отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен;

нечасто: отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии.

Со стороны органов дыхания: часто: кашель, одышка;

нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.

Со стороны эндокринной системы: нечасто: синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез: очень часто: алопеция, сыпь; часто: сухость кожи, зуд кожи;

нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль, судороги;

часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, сонливость;

нечасто: галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

часто: артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость; нечасто: боль в спине, миопатия.

Со стороны органа зрения:

часто: нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; нечасто: боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны мочеполовой системы: часто: недержание мочи;

нечасто: дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто: ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто: глухота, боль в ушах, вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота;

часто: повышение активности аланинаминотрансферазы в плазме крови, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса;

нечасто: гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов, нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта.

Со стороны организма в целом: очень часто: повышенная утомляемость;

часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто: астения, ухудшение состояния, озноб.

Лабораторные показатели

Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8 % случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Со стороны системы кроветворения:

очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения;

часто: панцитопения, лейкопения, анемия.

При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17%, соответственно, - при глиоме, и у 20 % и 22 %, соответственно, - при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев, соответственно, при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения:

очень часто: тошнота, рвота, запор, анорексия.

часто: диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты -

4%.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль;

часто: сонливость, головокружение, парестезия, астения, болевой синдром.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

часто: сыпь, зуд, алопеция, петехии;

очень редко: крапивница, экзантема, эритродсрмия.

Прочие:

очень часто: повышенная утомляемость;

часто: снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание;

редко: оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию; очень редко: ангионевротический отек.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе постмаркетинговых исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени в плазме крови, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом.

Редко встречались оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и случаи первичной и реактивированной инфекции цитомегаловируса. Были описаны случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), включая некоторые случаи с летальным исходом (см. раздел "Особые указания"). Очень редко сообщалось о случаях интерстициального пневмопита и пневмонита, а также фиброза легких. Также очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая миелолейкоз, очень редко встречалось развитие продолжительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабета.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Тезалом , повышенную осторожность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Тезалом, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Противорвотная терапия

Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Тезаломю, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.

Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

Влияние на функцию почек

Функция почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс препарата Тезалом.

Влияние на функцию печени

Нет данных о влиянии препарата Тезалом на параметры функции печени, такие как сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени, такие как щелочная фосфатаза, аланинаминогрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT) и билирубин.

Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.

Фармакокинетические показатели препарата Тезалом у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I-II по шкале Чайлд-Пью) сопоставимы. Очень редко при лечении препаратом Тезалом, отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. В связи с этим, рекомендуется проводить анализ функции печени перед началом лечения препаратом Тезалом. Если показатели превышают норму, врач должен оценить соотношение пользы/риска до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить соотношение пользы/риска при продолжении терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата Тезалом. Также сообщалось о развитии гепатита вследствие реактивации ВГВ, которое в некоторых случаях приводило к летальному исходу. До начала лечения пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции ВГВ. Пациенты с признаками предшествующей инфекции ВГВ должны наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации ВГВ во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения препаратом Тезалом. Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции ВГВ.

Дети

Нет клинических данных по применению препарата Тезалом у детей младше 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Тезалом и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Тезалом , пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки, их необходимо промыть большим количеством воды.

Некоторые побочные эффекты препарата со стороны нервной системы, такие как сонливость, чувство усталости, головная боль, головокружение и нарушение концентрации внимания, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Применение препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей

токсичностью является гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились: панцигопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или неосложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение

Антидот не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Прием темозоломида совместно с ранитидипом не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Приём препарата Тезалом вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33 % и уменьшение AUC на 9 %.

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О(6) и дополнительным алкилированием в положении N(7). По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Темозоломид после приёма внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее через 20 минут) после приёма препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объём распределения в плазме и период полувыведения не зависят от принятой внутрь дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После применения темозоломида внутрь средняя степень выведения через кишечник в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после приёма внутрь приблизительно 5-10 % принятой внутрь дозы определяется в неизмененном виде в моче, остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неиденгифицированных полярных метаболитов. Приём темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33 % и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9 %.

Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль темозоломида у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м на один цикл лечения.

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

При температуре не выше 25 град.С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.